El 12 de noviembre de 2019, después de permanecer quince meses al frente de la diplomacia colombiana, el presidente Duque lo movió al Ministerio de Defensa para atajar una crisis que se gestaba en esa cartera por cuestionadas operaciones militares contra guerrilleros en las que murieron menores de edad, y por las polémicas declaraciones del entonces ministro Guillermo Botero.
En el Ministerio de Defensa, Trujillo desarrolló una intensa actividad diaria que incluía visitas a instalaciones militares y consejos de seguridad en cada pueblo en el que sucedía un hecho de violencia.
También lideró la campaña de erradicación de cultivos ilícitos para responder a las críticas de Washington sobre el crecimiento exponencial en los últimos años de las hectáreas cultivadas con coca en el país.
Ese cargo le dio la visibilidad interna que, según sus críticos, buscaba para cimentar su aspiración presidencial para 2022, admitida por él mismo a comienzos de febrero de 2019 en un foro académico en Medellín.
Sin embargo, su gestión como ministro de Defensa estuvo marcada por la polémica debido a su amparo a militares y policías involucrados en denuncias de abuso de la fuerza, violaciones de los derechos humanos o de corrupción, por lo cual sorteó con éxito en el Congreso varias mociones de censura promovidas por la oposición de izquierdas.
