El fallecido Ministro de Defensa era uno de los alfiles del presidente Iván Duque, a quien aspiraba a suceder en la jefatura de Estado en 2022.
En el Centro Democrático se convirtió en una de las figuras de proyección nacional de ese partido y llegó a ser compañero de fórmula presidencial de Óscar Iván Zuluaga en las elecciones de 2014, en las que finalmente fue reelegido Juan Manuel Santos.
Crítico del acuerdo de paz con las FARC, firmado en noviembre de 2016, su peso político en el Centro Democrático creció con el surgimiento de Iván Duque como candidato presidencial en 2018 y llegó a perfilarse como la carta de un sector duro del uribismo para las próximas elecciones presidenciales.
En el Centro Democrático jugó un papel fundamental en la elaboración del que sería el programa de Gobierno de Duque, quien tras ganar la presidencia, en junio de 2018, lo nombró canciller, la primera designación de su gabinete.
Como titular de Relaciones Exteriores, Trujillo trabajó por el fortalecimiento de las relaciones con Estados Unidos y encabezó el llamado "cerco diplomático" contra el régimen de Nicolás Maduro, al que consideraba "una amenaza a la seguridad regional".
